Vijf jaar na de gebeurtenissen in de eerste film zitten de Ghostbusters midden in de rechtszaken, en raken ze bankroet. Wanneer Dana echter weer problemen begint te krijgen met geesten komen de jongens weer in actie. Ze worden echter al snel gearresteerd. De Ghostbusters komen er achter dat New York opnieuw op het punt staat door bovennatuurlijk kwaad overspoeld te worden, en besluiten de stad nogmaals te redden.