Kapitein Jack Sparrow (Johnny Depp) kruist wegen met een mysterieuze vrouw (Penélope Cruz) die hij ooit eerder heeft ontmoet. Hij valt als een blok voor haar, maar al snel blijkt dat haar bedoelingen niet zuiver zijn. Ze dwingt Jack aan boord te gaan van het schip van piraat Blackbeard (Ian McShane) om de geheimzinnige 'Fontein van de Eeuwige Jeugd' te vinden. Een onverwacht avontuur begint waarvan Jack er niet over uit is welke hoofdrolspeler daarin hij meer moet vrezen: Blackbeard of de mysterieuze vrouw van het verleden.