John Constantine (Keanu Reeves) is naar de hel geweest en teruggekeerd. Hij is geboren met een gave die hij niet wil hebben: het vermogen om engelen en demonen te herkennen die in menselijke gedaante op aarde leven. Zijn hulp wordt ingeroepen door een wanhopige, maar sceptische politie-onderzoekster Angela Dodson (Rachel Weisz) voor het oplossen van de mysterieuze dood van haar geliefde tweelingzuster. Het onderzoek neemt hen mee in de wereld van de demonen en engelen die in Los Angeles leven. Zij zijn beiden gevangen in een noodlottige reeks van bovenaardse gebeurtenissen. Is er uit deze hel op aarde nog een ontsnapping mogelijk?