Steve Rogers (Chris Evans), beter bekend als de superheld Captain America, heeft moeite met zijn rol in de moderne wereld. Samen met Natasha Romanoff (Scarlett Johansson), alias Black Widow, trekt hij ten strijde om een sterke maar geheimzinnige vijand te bestrijden, die zich verstopt in het hedendaagse Washington. Natasha is een spionne die werkt voor S.H.I.E.L.D., de veiligheidsdienst onder leiding van Nick Fury (Samuel L. Jackson).