Nu de X-Men succesvol het verleden veranderd hebben en een veilige toekomst voor de mutanten hebben bereikt, keert uit de duisternis de eerste mutant terug: Apocalypse. Deze mutant, ook wel En Sabah Nur genaamd, ziet de hedendaagse mutanten als zwak. De 5000 jaar oude 'supermutant' Apocalypse begint aan zijn queeste de wereld met harde hand zijn wil op te leggen. Het recht van de sterkste is zijn lijfspreuk en geldt voor zowel mens als mutant. Om de dreigende genocide te weerstaan moet een nieuw team X-Men bijeen gebracht worden en moeten zowel professor Xavier als zijn vijand Magneto een kant kiezen.