Jake Sully (Sam Worthington) is een verlamde oorlogsveteraan in de toekomst, die met enkele anderen naar de maan Pandora wordt gebracht. De mensheid wil daar waardevolle grondstoffen uit de grond halen. Deze planeet wordt echter bewoond door de Na'vi, een mens-achtig ras met hun eigen taal en cultuur. De Na'vi doen er alles aan zich te beschermen tegen de mensen. Sully raakt betrokken bij hun vrijheidsstrijd, en wordt ook verliefd op één van hen...